1985年1月，唱片《似水流年》推出。1986年1月7日，唱片《坏女孩》推出，内容充满争议，甚至一度被禁播，唱片推出不久销量很快超越八白金（40万张），同年累计72万张的销量，打破当年香港开埠销量纪录。 同年12月在红磡香港体育馆举办首次个人演唱会，连演15场，创下最年轻女歌手入主红馆、举行个人演唱会以及拥有最多场数的纪录。两年后，《坏女孩》的歌唱风格进一步演化，《 梅艳芳（似火探戈） 》和《 梅艳芳（烈焰红唇） 》两张唱片问世，梅艳芳以性感形象演出，此后她再创下于红馆举行演唱会最高场数纪录，被喻为“梅二十八”与“梅三十”，代表她连开28场与30场演唱会，事业如日中天。
1985年至1989年，她在十大劲歌金曲颁奖典礼连续5届夺得最受欢迎女歌星，在1989年凭《夕阳之歌》勇夺十大劲歌金曲的“金曲金奖”，更于叱咤乐坛流行榜颁奖典礼夺得叱咤乐坛女歌手金奖。同年，于十大中文金曲颁奖礼上夺得IFPI大奖，被誉为“乐坛女王”，奠定巨星地位。梅艳芳更于1988年以唯一亚洲女歌手身份受邀至韩国汉城奥运参加“奥运前奏大汇演”，与各国巨星同场表演，包括美国巨星珍妮杰克逊。其后，梅艳芳于韩国发行唱片，韩国也是她的唱片基地之一。1990年，梅艳芳更荣登韩国最受欢迎外语女歌手5甲，歌曲亦打入韩国主要流行榜，跳出香港，成为亚洲天后。在舞台上，因形象百变，服饰领导香港潮流，形象前卫大胆，更是大中华地区首位在同一场演唱会换几套衫、在专辑封面和MV都有不同造型的歌手，因此被称为“百变天后”。1992年初，她于十大中文金曲颁奖礼上夺得“钻石偶像大奖”。
她在电影事业的表现同样突出，演出角色十分多元化，获奖甚丰。曾有内地人用“霞玉芳红”（林青霞、张曼玉、梅艳芳和锺楚红）来形容80年代至90年代初香港电影最具代表的女演员。1984年她凭《缘分》一片获得第四届香港电影金像奖最佳女配角；1987年凭主演的《胭脂扣》同时获得台湾金马奖、香港电影金像奖最佳女主角殊荣；2002年凭《男人四十》获得长春电影节的最佳女主角奖。她是第一位能夺得“歌后”、“天后”及“影后”的香港女艺人。除了《胭脂扣》外，她也分别在1991年以《何日君再来》、2001年以《慌心假期》及2002年以《男人四十》提名台湾金马奖“最佳女主角”；1992年以《何日君再来》、1993年以《审死官》、1995年以《红番区》及2002年以《男人四十》提名香港电影金像奖最佳女主角。
